Fano était un centre Piceno, comme en témoignent les découvertes sporadiques dans la ville et les fouilles de Montegiove et Roncosambaccio.

C'était alors un important centre romain, connu sous le nom de Fanum Fortunae, un nom qui fait référence au "Temple de la Fortune", probablement érigé comme témoignage de la bataille de Metauro : c'était l'an 207 avant JC et les légions romaines mirent en déroute l'armée du général carthaginois Hasdrubal, tuant le chef qui, après avoir traversé les Alpes avec des éléphants de guerre, avait l'intention de rejoindre son frère Hannibal.

La ville connut un développement notable sous la domination romaine grâce à sa position stratégique sur la route qui reliait la vallée du Tibre à la Gaule Cisalpine. En 49 av. J.-C., Gaius Julius Caesar la conquit avec Pesaro, déclenchant ainsi la guerre civile contre l'antagoniste Pompeo.
Ce n'est que plus tard que César Octave Auguste a équipé la colonie de murs d'enceinte (encore partiellement visibles), élevant la colonie au statut de colonie romaine sous le nom de Colonia Julia Fanestris.

Quelques siècles plus tard, en 271 après JC, la bataille de Fano a eu lieu à proximité qui a marqué la fin de la tentative des Alamans d'atteindre Rome, vaincus par l'empereur Aurélien.

Lors de l'invasion de l'Italie (452-453) par Attila, Fano envoya, avec les autres villes voisines de Rimini et d'Ancône, une aide militaire à la ville d'Aquilée qui en 452 était assiégée. Le commandant de Fano Bartolagi da Fano est mort pendant le siège et ses restes ont ensuite été transférés à l'église de S. Pietro in Episcopio à Fano.

La ville de Fano fut saccagée par Attila en 453 après JC avant de se diriger vers Rome où, selon la tradition, son avance fut stoppée par le pape Léon Ier.

Pendant la guerre gothique du VIe siècle, en raison de sa position entre le nord et le sud de l'Italie, elle fut assiégée et dévastée par les Ostrogoths de Vitige (538) et peu après reconstruite par l'armée byzantine de Bélisaire et Narses.

Par la suite, il fit partie de la Pentapole maritime (Rimini, Pesaro, Fano, Senigallia, Ancône) dont il était le chef. Il a ensuite subi l'occupation des Lombards et des Francs, jusqu'à ce qu'Otto III en fasse don au pape Sylvestre II.

En 1141, la ville devint un protectorat de la République de Venise suite à la signature d'un traité.

Au XIIIe siècle, Fano est devenue une municipalité; au siècle suivant, elle passa pendant une courte période sous la domination de la famille Este, après quoi elle fut déchirée par la lutte interne entre deux familles : les del Cassero et les da Carignano.

À la fin du XIIIe siècle, la ville passa sous la domination des Malatesta de Rimini, grâce à un complot ourdi par ces derniers contre les deux familles rivales. La famille Malatesta est restée au pouvoir dans la ville jusqu'en 1463, lorsque Sigismondo Malatesta a dû laisser Fano au duc d'Urbino Federico da Montefeltro après un long siège, au cours duquel l'Arc d'Auguste, symbole de la ville, a été endommagé.

La population a refusé de faire partie du duché d'Urbino et c'est pourquoi il est devenu un vicariat ecclésiastique.

Pendant l'occupation napoléonienne de l'État pontifical, elle fut saccagée et lourdement bombardée par l'armée de Bonaparte.

Il participe activement aux soulèvements du Risorgimento avec la création de gouvernements provisoires.

Pendant la Première Guerre mondiale (1915-1918), il a subi de nombreux bombardements navals autrichiens et aussi pendant la Seconde Guerre mondiale (1940-1945) étant sur la ligne gothique, il a subi de nombreux raids aériens alliés visant à la destruction de ses ponts ferroviaires et routiers et , par l'armée allemande en retraite, la destruction de la quasi-totalité de ses clochers (sauf ceux de S. Francesco di Paola et de San Marco), de la tour civique, du mâle de la forteresse des Malatesta et de son port de pêche, considéré par l'ennemi d'être des infrastructures sensibles laisser entre les mains des alliés.

«La plus grande bataille d'Italie s'est déroulée sur les Apennins, au sud de Saint-Marin; les noms de Fano, Pesaro, Cattolica, Riccione et Rimini resteront dans l'histoire de la guerre»
(Oberst iG Dietrich Beelitz und Oberst i. G. Adolf Heckel, Deutsches Hauptquartier Bellaria, été 1945.)