Fano fu un centro piceno, come testimoniano ritrovamenti sporadici avvenuti in città e gli scavi di Montegiove e Roncosambaccio.
Fu poi un importante centro romano, conosciuto come Fanum Fortunae, nome che rimanda al "Tempio della Fortuna", probabilmente eretto a testimonianza della battaglia del Metauro: era l'anno 207 a.C. e le legioni romane sbaragliarono l'esercito del generale cartaginese Asdrubale, uccidendone il condottiero che, dopo aver varcato le Alpi con gli elefanti da guerra, intendeva ricongiungersi al fratello Annibale.
La città ebbe un notevole sviluppo durante il dominio romano grazie alla sua posizione strategica sulla via che congiungeva la valle del Tevere alla Gallia Cisalpina. Nel 49 a.C. Gaio Giulio Cesare la conquistò assieme a Pesaro, dando così inizio alla Guerra Civile contro l'antagonista Pompeo.
Solo successivamente Cesare Ottaviano Augusto dota l'insediamento di mura di cinta (ancora parzialmente visibili), elevando l'insediamento allo stato di colonia romana col nome di Colonia Julia Fanestris.
Alcuni secoli dopo, nel 271 d.C., si svolse nei suoi pressi la Battaglia di Fano che segnò la fine del tentativo degli Alemanni di raggiungere Roma, sconfitti dall'imperatore Aureliano.
Durante l'invasione d'Italia (452-453) da parte di Attila, Fano mandò, insieme alle altre città vicine di Rimini ed Ancona, aiuti militari alla città di Aquileia che nel 452 era sotto assedio. Il comandante fanese Bartolagi da Fano morì durante l'assedio e le sue spoglie furono poi traslate nella chiesa di S. Pietro in Episcopio in Fano. La città di Fano fu saccheggiata da Attila nel 453 d.C. prima di dirigersi verso Roma dove, secondo la tradizione, la sua avanzata fu fermata dal Pontefice Papa Leone I.
Durante la Guerra gotica del VI secolo, a causa alla sua posizione nei collegamenti tra nord e sud Italia, venne assediata e devastata dagli Ostrogoti di Vitige (538) e poco tempo dopo ricostruita dall'esercito bizantino di Belisario e Narsete.

Successivamente entrò a far parte della Pentapoli marittima (Rimini, Pesaro, Fano, Senigallia, Ancona) di cui era a capo. Subì successivamente l'occupazione dei Longobardi e dei Franchi, fino a quando Ottone III non la donò a papa Silvestro II.
Nel 1141 la città divenne protettorato della Repubblica di Venezia in seguito alla firma di un trattato.
Nel XIII secolo Fano si costituì comune; nel secolo successivo fu per un breve periodo sotto il dominio estense, dopo di che fu dilaniata dalla lotta intestina tra due famiglie: i del Cassero e i da Carignano.
Alla fine del XIII secolo la città passò sotto il dominio Malatesta di Rimini, grazie ad un complotto ordito da questi ultimi contro le due famiglie rivali. La famiglia Malatesta rimase al potere nella città fino al 1463, quando Sigismondo Malatesta dovette lasciare Fano al duca di Urbino Federico da Montefeltro dopo un lungo assedio, nel corso del quale fu danneggiato l'Arco d'Augusto, simbolo della città. La popolazione si rifiutò di entrare a far parte del Ducato di Urbino e perciò divenne vicariato ecclesiastico.
Durante l'occupazione napoleonica dello Stato Pontificio fu saccheggiata e gravemente bombardata dall'esercito del Bonaparte.
Partecipò attivamente ai moti risorgimentali con la creazione di governi provvisori.
Durante la prima guerra mondiale (1915-1918) subì numerosi bombardamenti navali austriaci ed anche nella seconda guerra mondiale (1940-1945) trovandosi sulla Linea Gotica subì numerose incursioni aeree alleate miranti alla distruzione dei suoi ponti ferroviari e stradali e, da parte dell'esercito tedesco in ritirata, la distruzione di quasi tutti i suoi campanili (tranne quelli di S. Francesco di Paola e di San Marco), della torre civica, del maschio della rocca malatestiana e del suo porto peschereccio, ritenuti dal nemico infrastrutture sensibili da non lasciare nelle mani degli alleati.
«Sugli Appennini, a sud di San Marino fu combattuta la più grande battaglia d'Italia; i nomi di Fano, Pesaro, Cattolica, Riccione e Rimini rimarranno nella storia della guerra»
(Oberst i.G. Dietrich Beelitz und Oberst i. G. Adolf Heckel, Deutsches Hauptquartier Bellaria, estate 1945.)